药物依赖性
 

　　是指机体对某种药物表现出一种强迫性的要连续或定期使用的行为和其他反应，目的是要去感受该药的精神致应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上的药物产生依赖性。
 

　　脑奖赏系统
 

　　人类的许多行动都是受奖赏效应驱动的。大脑的奖赏系统涉及多条多巴胺通路，其中位于中脑边缘系统中多巴胺奖赏回路与药物依赖性的关系最为密切。机体摄取毒品后可导致伏隔核内的多巴胺释放增加，产生愉悦感等奖赏效应主观感受。随着药物依赖性程度的加深，该系统的神经环路会受到损伤、神经可塑性发生改变，导致对吸毒行为失去控制，负性情绪和应激过于敏感、再适应能力削弱，从而难以解毒。
 

　　药物奖赏
 

　　药物奖赏是指人接触或长期服用某种药物后形成的精神和身体依赖，也称成瘾， 包括阿片类药物成瘾，酒精成瘾等 。对药物成瘾进行彻底治疗，是一项极度困难的任务。如何阻断成瘾药物的奖赏作用，而不损伤天然奖赏系统的生物学功能，这不仅是神经生物学工作者，也是心理学和社会学工作者面临的严重挑战 。

　　【功能与结构】

　　中脑腹侧被盖区▪ 伏隔核▪ 多巴胺2 研究方法▪ 颅内微注射法▪ 颅内电刺激法▪ 脑区局部损毁法3 神经环路4 与天然奖赏的关系功能与结构奖赏系统中，中脑边缘多巴胺系统(MLDS)是其关键，中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础，多巴胺(DA)是最重要的神经递质。

　　中脑腹侧被盖区VTA是MLDS多巴胺神经元所在区，它在奖励、成瘾、动机等行为中扮演着重要角色，DA神经元是基于其电生理特性而发挥功能的，DA神经元最先在黑质被发现，但是对于VTA中DA神经元的大小、形状、阳离子电流大小等均没有可靠的检测方法。科学家是通过测定其活性才发现DA神经元受到多种神经递质的调控。

　　伏隔核NAc位于前脑基底，是腹侧纹状体的一个组成部分，其内在的神经元可分两种：投射神经元(MS)和中间神经元，而MS神经元占绝大多数。按照所含递质的不同可分两类，一类是含P物质的MS神经元，它的递质主要是GABA，P物质和强啡肽，另一类是含脑啡肽的MS神经元，其递质主要是GABA和脑啡肽，两类神经元相互合作，共同发挥作用。最近的研究发现NAc在奖赏选择方面也发挥着神奇的作用，NAcCore(AcbC)是其关键，有人在实验中发现在一个已知的小奖励和另一个未知的但可能更丰厚的大奖励面前，缺乏AcbC小鼠选择后者的机率比对照组小鼠明显减小，它们更愿意选择已知的小奖励而不愿冒险。

　　多巴胺DA是所有奖赏通路最终的神经递质。DA受体也是MLDS重要组成部分，它属于G蛋白耦联受体，分为D1样受体和D2样受体。前者与Gs耦联，促进cAMP形成;后者与Gi耦联，抑制cAMP形成。对于D1样受体结构功能的研究已经比较透彻，而对D2样受体的探索还在进行中 。

　　【研究方法研究】

　　奖赏系统的方法有多种，有神经解剖学方法、电生理学方法、神经药理学方法、颅内自我电刺激方法和颅内微注射方法等等。

　　颅内微注射法包括两种方式，即：颅内自我注射(ICSA)和颅内位置条件反射(ICPC)。在ICSA中，动物需要压杠杆或鼻触按钮来获得药物注射，属于操作性条件反射。而ICPC不依赖于动物的行为，药物的注射是与特异的环境刺激相结合，一进入该环境即给予药物注射。上述两种奖赏模型可能是由不同的脑内机制介导的。

　　颅内电刺激法电刺激某些脑区会产生强烈的奖赏效应，这些脑区包括皮层和皮层下的很多区域。从与感觉功能相关的脑区如嗅球等，到与运动功能相关的脑区如第V神经运动核等。内侧前脑束(MFB)经过的下丘脑外侧区(LH)是最受研究者关注的区域之一。刺激LH引起的奖赏效应可被很多成瘾性药物加强，而注射DA拮抗剂则可阻断或削弱脑内电刺激的奖赏效应。

　　脑区局部损毁法常用于研究奖赏系统的脑区局部损毁法有：6 OHDA损毁、兴奋性毒性损毁等。用6 OHDA损毁NAc中的儿茶酚胺神经末梢，可阻断吗啡引起的CPP，损毁丘脑VP核可抑制可卡因引起的CPP，然而损毁嗅球却不影响安非他明引起的CPP。说明NAc和VP中的DA能神经递质参与这些药物引起的奖赏效应，而嗅球中的DA却并不参与。6 OHDA损毁mPFC不影响吗啡和可卡因引起的CPP，损毁扣带前回(ACC)也不影响吗啡引起的CPP [2] 。

　　【神经环路】

　　参与成瘾性药物奖赏效应的脑区有很多，这些核团在药物奖赏中发挥不同的作用。大部分成瘾性药物都能最终导致中脑边缘DA系统功能的增加。但各种药物作用的靶点不同。VTA和NAc是奖赏回路的主轴。阿片与VTA内GABA能突触前膜上的阿片受体相结合，抑制GABA的释放，从而使VTA的DA能神经元去抑制转入兴奋。类似的去抑制机制也存在于NAc区，导致NAc区DA水平的增加。安非他明可与DA竞争与多巴胺转运体(DAT)相结合，可卡因可抑制DAT的重摄取功能，从而影响了DA的重摄取，使细胞外游离的DA水平增高。尼古丁直接与DA神经元细胞膜上的烟碱受体相结合，增加了DA神经元的放电频率。酒精作用于VTA的GABA能中间神经元，通过促进GABA门控的氯电导，抑制谷氨酸门控的钠、钙电导而抑制GABA能中间神经元的作用，导致DA能神经元兴奋。但最近有实验表明，阿片受体拮抗剂可阻断酒精所致的DA水平的增加，说明阿片也有可能参与酒精引起的成瘾。Amy参与介导药物奖赏，特别是与复吸有关的机制。已知与药物有关的条件刺激(cue)可以引起复吸，其中有“Amy-PFC-MD”机制参与;低剂量药物点燃也可引起复吸，其中有“VTA-Amy-NAc”的激活。

　　【与天然奖赏的关系】

　　开始吸毒的初期，整个奖赏系统受毒品刺激而强势发挥，使天然奖赏也被带动而功能旺盛。但经过数月后，DA系统渐趋耗竭，不仅DA的释放减少，DA受体数也有减少趋势，因此整个奖赏系统功能下降，患者对一切天然奖赏兴趣大减。只有药物奖赏由于不断增加吸毒量而继续保持高调，独占优势。天然奖赏与药物奖赏机制最大的区别，在于前者引起的DA升高是缓起缓降，呈馒头状;而后者，特别是静脉注射毒品的情况下，脑内DA浓度升高速度快，幅度大，呈尖峰状。其原因至少有二：一是食物和性等天然奖赏需经缓慢而多步骤的过程，才能引起DA分泌，与静脉注射毒品引起血浓度急剧升高不可同日而语：二是奖赏效应是否受到负反馈的调制 。　

   

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